Estimulación del Nervio Vago


ESTIMULACIÓN DEL NERVIO VAGO EN PACIENTES CON EPILEPSIA REFRACTARIA:

Experiencia en México con 35 casos.

Juan Austria-Velazquez (1); Mario A. Alonso-Vanegas (1); Mario López-Gómez (2), Erika Brust-Mascher.

1.-Subdirección de Neurocirugía. Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía Manuel Velasco Suárez. México.

2.-Subdirección de Neurología. Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía Manuel Velasco Suárez. México. Autor de correspondencia: Mario Alonso-Vanegas. Subdirección de Neurocirugía. 

RESUMEN

nervioDesde que se implantó el primer estimulador del nervio vago para tratamiento de epilepsia refractaria en México el 15 de agosto del 2001 se ha completado la descripción de un total de 35 casos con un seguimiento de más de 6 meses. El propósito de este estudio de tipo prospectivo es el de evaluar tanto la mejoría clínica en términos del control de crisis como la calidad de vida así como los efectos adversos y complicaciones de esta modalidad terapéutica en el grupo de pacientes mexicanos. Se trata de una muestra de 35 sujetos, todos ellos valorados de forma holística por un comité institucional para el manejo de pacientes epilépticos, con valoración prequirúrgica de acuerdo a protocolo internacional estandarizado (EEG, video EEG, polisomnografía, SPECT) y con evaluación de la calidad de vida utilizando escala subjetiva y el cuestionario QOLIE 31.

Los procedimientos para la implantación quirúrgica de los estimuladores se realizaron bajo anestesia general. La estimulación vagal se inició en promedio quinde días después de la implantación. Los pacientes fueron valorados periódicamente llevando un registro de la respuesta clínica: la frecuencia y características de las crisis epilépticas, el ajuste de los parámetros de estimulación del nervio vago y el impacto en la calidad de vida. Con un seguimiento de 6 meses como mínimo, encontramos una reducción media en la frecuencia de las crisis por mes del 55.65%. Cuatro sujetos presentaron una mejoría mayor al 90%, 2 de ellos con un control total, en tanto dos pacientes presentaron aumento en la frecuencia de las crisis y dos pacientes más no mostraron cambios. Los efectos adversos más frecuentes fueron tos y disfonía transitorios. Dos pacientes presentaron dolor mandibular, uno de los cuales requirió la suspensión de la estimulación vagal. En cuanto el efecto en la calidad de vida, la mayoría de los pacientes presentó mejoría en el aspecto cognitivo, desempeño social, autosuficiencia y estado de ánimo.

ANTECEDENTES

En alrededor del 15 al 20% de los pacientes con epilepsia no se obtiene un control satisfactorio de las crisis con ninguno de los medicamentos disponibles. Varios autores están incluso convencidos de que el porcentaje de pacientes refractarios es aún mayor, ya que existe un importante subregistro de crisis en la práctica diaria1, 3. Además, se dan otros problemas en el epiléptico de índole psicológico, somático y social, que no siempre se resuelven en forma satisfactoria mediante el tratamiento farmacológico. Lo anterior puede llevar tanto al paciente como a su médico a considerar las consecuencias de la epilepsia como inaceptables y procurar nuevas alternativas terapéuticas como la cirugía.1 Dentro de los costos directos e indirectos relacionados con la epilepsia, cerca del 85 % está concentrado en los pacientes con epilepsia de difícil control.

La epilepsia refractaria a tratamiento está asociada a pérdida de la memoria, bajo rendimiento académico, depresión, daño psico-social, y un incremento del 15% en el riesgo de muerte comparado con las epilepsias controladas con fármacos. Con los procedimientos quirúrgicos se alcanza un control completo de las crisis en 2/3 de los pacientes seleccionados.2 Aunque la proporción de epilepsias realmente de difícil control farmacológico parece ser hasta del 20%, no todos ameritan cirugía o son candidatos quirúrgicos. Hoy día se cuenta con otra opción para el manejo de pacientes que no resultan candidatos a procedimientos convencionales de cirugía de epilepsia, por no localizarse una zona electrofisiológicamente anormal, presentar crisis multifocales o encontrarse el origen de las crisis en un área “funcional”; o bien para los pacientes que no aceptan la cirugía cerebral, por algún motivo personal.3 Estos pacientes serán candidatos adecuados para la estimulación crónica intermitente del nervio vago (ECINV) 4,5,6,7 . Si bien se desconoce su mecanismo de acción, su uso en el tratamiento de epilepsia refractaria se basó en la teoría de que la Estimulación del Nervio Vago puede alterar el patrón del electroencefalograma (EEG), y por lo tanto podría influir en la epilepsia.8 Esta técnica demostró efectividad en varios modelos de epilepsia, y posteriormente fue probada en estudios clínicos controlados a corto plazo, doble ciego.

En 1997 la administración de drogas y alimentos (FDA por sus siglas en inglés) aprobó la Estimulación del Nervio Vago como tratamiento adyuvante en epilepsia refractaria de tipo parcial en adultos y adolescentes mayores de 12 años. 3,9 Actualmente, se puede utilizar prácticamente desde el recién nacido. Así mismo, se han obtenido beneficios en el tratamiento de pacientes con esclerosis tuberosa compleja , síndrome de Lennox-Gastaut, hamartomas hipotalámicos, en el síndrome del cromosoma 20 en anillo con epilepsia intratable , epilepsia bitemporal y en encefalopatías epilépticas en niños .

Se han llevado a cabo varios estudios clínicos, para valorar los beneficios obtenidos mediante el tratamiento con la estimulación crónica intermitente del nervio vago (ECINV). En un estudio sobre los resultados obtenidos en los primeros cien pacientes pediátricos sometidos a ECINV, se observó que el porcentaje de reducción en la frecuencia de crisis era igual en los pacientes menores de 12 años y en los mayores a esta edad. Se notó que los efectos adversos eran pocos (síntomas víscero-sensoriales, tos, ronquera, disnea, disfonía, disfagia, entumecimiento del cuello, garganta y mentón)14,15 , particularmente en los menores de 12 años de edad, por lo que se concluyó que la ECINV es un tratamiento relativamente seguro y potencialmente efectivo en niños con epilepsia intratable severa.6 En la experiencia de una cohorte de estudio en Noruega, en pacientes con epilepsia de difícil control y edad media de 34.4 años, tratados mediante ECINV, se observó una adecuada tolerancia al implante, presentándose solo efectos adversos mínimos. En este estudio se concluyó de igual manera que la Estimulación del Nervio Vago es una modalidad de tratamiento eficaz y segura para pacientes con epilepsia refractaria a tratamiento médico y quirúrgico. Otros estudios retrospectivos sobre la mejoría en la calidad de vida en pacientes pediátricos con epilepsia de difícil control, a quienes se les ofreció la ECINV con un seguimiento de 1 año, revelan que estos pacientes alcanzaron una mejoría significativa, con una reducción de más del 50% en la frecuencia de las crisis epilépticas, con lo que los pacientes se vieron beneficiados en su integración a las actividades de la vida diaria, con beneficios sustanciales en su desarrollo biopsicosocial.18 ,19 , 20

Se han propuesto varios mecanismos de acción de la ECINV 21,22 , los cuales se relacionan con los resultados observados en varios estudios, en los que se incluyen la utilización de técnicas diagnósticas como la Tomografía por emisión de fotón único (SPET por sus siglas en inglés), en donde se evidenció una reducción en la perfusión del tallo cerebral ipsilateral, cingulum, amígdala e hipocampo y contralateral en tálamo y cingulum con respecto al sitio de estimulación. Además se obtuvo evidencia de la involucramiento del sistema límbico con la activación del sistema de ENV23. En un trabajo realizado mediante el uso de SPET y EEG durante la activación y desactivación de la estimulación vagal, se demostró que con la estimulación en ciclos rápido (7 segundos activado, 12 inactivado) se presentaba una reducción relativa de la actividad de la región media bilateral del tálamo24. En estudios realizados mediante el uso de imágenes por resonancia magnética funcional (IRMf), se encontró activación inducida por la Estimulación del Nervio Vago en tálamo (bilateral pero más del lado izquierdo), corteza insular bilateral, giro poscentral y ganglios basales ipsilaterales, giro postero-superior temporal derecho, y giro infero-medial occipital (más en lado izquierdo). La mayor activación se encontró en tálamo (izquierdo más que derecho) y en corteza insular, por lo que estos resultados sugieren que estas áreas dese7mpeñan un papel en la modulación de la activación de la corteza cerebral.25 Al mismo tiempo, los trabajos realizados con IRM sirvieron para demostrar la compatibilidad entre ambas técnicas, ENV y IRM, siendo necesaria la colocación de los electrodos paralelamente al eje longitudinal del cuerpo del paciente para evitar la desactivación del estimulador.26,27 En un estudio en el que se evaluaron las descargas epileptiformes interictales mediante registro electroencefalográfico, se observó una reducción importante de éstas, al comparadas con un registro basal sin Estimulación del Nervio Vago. 28,29 Mediante la utilización de polisomnografía en pacientes sometidos a ECINV se han encontrado cambios en el patrón respiratorio, sin haberse estudiado hasta ahora los fenómenos electroencefalográficos detalladamente, lo cuál es necesario realizar para poder tener más evidencia de la actividad de la ENV.30 Se demostró aumento en el ácido 5-hydroxiindolacético y homovanílico, así como metabolitos de serotonina y dopamina. Además, se registró un aumento de los niveles de aspartato que se correlacionaba significativamente con el control de las crisis. El segundo estudio demostró aumento en los niveles de ácido gama amino butírico y etanolamina principalmente en sujetos que respondieron a la Estimulación del Nervio Vago.

En el presente estudio se evalúan los resultados de la ECINV en pacientes mexicanos, así como los factores asociados a buena o mala respuesta al tratamiento en nuestra población.

PACIENTES Y METODOS

Se incluyeron de manera consecutiva, todos los pacientes sometidos a colocación de ENV entre Agosto del 2001 a Enero del 2005. Todos tenían diagnóstico de Epilepsia de Difícil Control (EDC) (persistencia de crisis epilépticas después de dos cursos de monoterapia y dos combinaciones de anticonvulsivantes, a dosis adecuadas y con niveles séricos suficientes) y alguna de las siguientes condiciones, que los descartaba como candidatos a cirugía de Epilepsia: 1) Ausencia de zona electrofisiológicamente anormal; 2) Presencia de crisis multifocales; 3) Presencia de zona epileptógena en un área funcional; 4) Persistencia de crisis a pesar de cirugía previa y, 5) No aceptaron la cirugía o prefirieron Estimulación del Nervio Vago por motivos personales.31

Para determinar estas condiciones, todos los pacientes contaron con valoración clínica por un neurólogo y un neurocirujano; evaluación neuropsicológica; IRM, SPECT; por lo menos 5 EEG, polisomnografía y video EEG. Los casos fueron evaluados y revisados detalladamente por el Comité Institucional para el Manejo de la Epilepsia (Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía; México, D. F.)

El procedimiento quirúrgico para la colocación del dispositivo marca Cyberonics para la Estimulación del Nervio Vago se realizó en todos los pacientes bajo anestesia general, colocando los electrodos para la estimulación en el nervio vago izquierdo y el generador de impulsos en la región subclavicular ipsilateral. Diez a quince días posteriores a la implantación, se inició la Estimulación del Nervio Vago con la programación de los parámetros de estimulación basales. No se les hizo ningún cambio en los esquemas de medicamentos antiepilépticos (MAE) después de la cirugía.

La eficacia del tratamiento se estableció mediante la evaluación del número de crisis desde 12 meses antes de la colocación del ENV y por lo menos, 6 meses después de la colocación. El registro de crisis fue llevado por el paciente y el familiar, previo entrenamiento.

Se aplicó el inventario de Calidad de Vida en Epilepsia 31 reactivos (QOLIE-31) a los pacientes mayores de 16 años sin trastornos cognoscitivos importantes. A todos los pacientes se les aplicó una evaluación subjetiva para determinar la percepción del paciente de respuesta al tratamiento con 3 posibilidades (mejoría; mantenimiento; empeoramiento).

Mediante el programa SPSS 10; se realizó estadística descriptiva y pruebas de normalidad de Kolmogorov-Smirnoff para determinar la distribución de la muestra. Posteriormente, realizamos un análisis bivariado mediante prueba de Rangos de Wilcoxon para muestras pareadas, para determinar diferencias en el número de crisis y de calidad de vida antes y después de ENV. Se utilizó la prueba de Chi cuadrada para asociaciones entre las diferentes variables clínico-demográficas y la percepción del paciente de respuesta a la Estimulación del Nervio Vago.

RESULTADOS

Características clínico demográficas de la muestra

Se muestran los resultados en 35 pacientes con Estimulación del Nervio Vago con un tiempo de tratamiento mínimo de 6 meses y máximo de 65, se reportan en cuanto a la respuesta clínica, la calidad de vida y la respuesta neurofisiológica, así como las reacciones adversas.

A los 35 pacientes se les cuestionó sobre su percepción subjetiva a la respuesta tras la Estimulación del Nervio Vago, reportando el 94.3% de ellos una buena respuesta a este tratamiento (tabla No 4). El tiempo medio de tratamiento con ENV fue de 25.6 meses, con un mínimo de 5 y un máximo de 65 meses. Los datos acerca de los parámetros de estimulación se muestran en la tabla No 5.

De los 35 pacientes seleccionados, a 15 se les realizó la valoración de la calidad de vida mediante la aplicación del QOLIE 31 antes y después de la implantación del dispositivo para la Estimulación del Nervio Vago. Los datos generales de los pacientes se muestran en la tabla 1. En la tabla 2 se muestran los síndromes epilépticos. El tipo de crisis presentado por los pacientes se describe en la tabla 3.

Respuesta Clínica

El número promedio de crisis por mes previo a la iniciación de la ENV fue de 160.94 con un máximo de 2070 y un mínimo de 4 por mes y las cifras posteriores a la Estimulación del Nervio Vago fueron una media de 55.11, máxima de 600 y mínima de 0. Esto nos da una reducción promedio global del número de crisis por mes del 55.65%.

Se definió a la los sujetos con respuesta menor al 50% en reducción de crisis como no respondedores y a los que presentaron una mejoría igual o mayor al 50% como respondedores. Del grupo de los no respondedores se encontraron dos sujetos en quienes aumentaron el número de crisis epilépticas por mes con relación al estado previo al tratamiento estudiado. En los 18 pacientes con crisis de tipo parcial el número promedio de crisis posteriores a la Estimulación del Nervio Vago fue de 16.93 y en los pacientes con crisis generalizadas fue de 95.52 eventos por mes.

El porcentaje de respondedores en todo el grupo fue de 74.3%; En el grupo de pacientes con crisis generalizadas fue de 58.8% y en el de pacientes con crisis parciales 88.9% (p=0.049) (Tabla 6). En el grupo de epilepsia postraumática 7 de los 9 sujetos (77.8%) fueron respondedores. Dentro del grupo respondedor se encontraron 4 pacientes (11.4%) con reducción mayor o igual al 90% en la reducción de crisis, obteniendose en dos de estos pacientes (5.7%) un control total de las crisis.

No se encontraron diferencias significativas en la respuesta al tratamiento con Estimulación del Nervio Vago de acuerdo al grupo etario o el sexo.

Calidad de Vida

Se valoró la respuesta objetiva en cuanto a la calidad de vida en 15 de los 35 pacientes mediante la escala QOLIE 31 aplicada en una sola ocasión previo a la iniciación de la Estimulación del Nervio Vago y una más posterior a la misma.

Además a los 35 sujetos se les pidió una valoración personal subjetiva en cuanto a la respuesta que ellos mismos percibieron en su padecimiento de base mediante esta terapia. De los 26 pacientes calificados como respondedores, el 100% reportó una respuesta subjetiva buena al tratamiento, y, de los 9 sujetos no respondedores, solo 2 refirieron una respuesta subjetiva mala (tabla 7). El cien por ciento de los pacientes con crisis de tipo parcial, así como los de etiología postraumática, tuvieron una respuesta subjetiva buena, aunque el 11% y el 22.2% respectivamente se clasificaron como no respondedores.

De acuerdo a los datos obtenidos mediante la aplicación del cuestionario QOLIE 31, el promedio global de la calificación total fue de 48.7 antes de la iniciación de la Estimulación del Nervio Vago y aumentó a 61.3 posterior al inicio de la terapia (gráfica No. 3 y 4). De los dominios evaluados por este instrumento de medición para la calidad de vida, los que mayor impacto presentaron tras la Estimulación del Nervio Vago fueron la percepción personal de la calidad de vida incrementándose de 46.6 a 73.8 puntos, incremento global de 27.2 puntos (Gráfica No 5), la función social de 38.4 a 55.4, incremento de 17 puntos (Gráfica No 6) y la percepción de energía y fatiga de 59.6 a 70.6 puntos, con incremento de 11 puntos (Gráfica No 7).

Con respecto a los cambios encontrados en la calidad de vida en los pacientes de esta muestra, podemos remarcar que 33 pacientes (94.3%) reportaron una mejoría en este aspecto cuando se les cuestionó subjetivamente, encontrando que solo 26 pacientes (78.8%) de los mismos se sitúan en el grupo de los respondedores. De los pacientes con crisis convulsivas de tipo parcial, 18 (100%) reportaron una respuesta subjetiva buena al igual que los 16 pacientes (100%) de los sujetos cuya etiología fue postraumática.

Reacciones Adversas

Las reacciones adversas se presentaron en un 20% de los sujetos, sin embargo solo en uno de ellos fue necesario apagar el generador de impulsos por dolor mandibular severo. El resto de los efectos adversos reportados fueron de tipo transitorio y al cabo de 24 a 48 horas tras cambios en los parámetros de estimulación desaparecieron por completo estos efectos. Los efectos reportados con mayor frecuencia fueron dolor en mandíbula (5.8%) y singulto, tos, parestesia e insomnio con un 2.9% cada uno.

Las reacciones adversas observadas en esta serie fueron escasas, presentándose 28 sujetos libre de estas y los restantes con reacciones transitorias que mejoraron tras cambios en los parámetros de estimulación en un periodo de entre 24 y 48 horas en promedio. Una paciente, con historial médico de cáncer de mama con tratamiento quirúrgico, quimioterapia y radioterapia presentó dolor mandibular intenso, de predominio lateral izquierdo, siendo necesaria la suspensión de la Estimulación del Nervio Vago. En otro sujeto masculino se requirió la suspensión de la ENV apagando el generador de impulsos para realizarle una callosotomía, para de esta forma poder evaluar la respuesta al tratamiento quirúrgico. El resto de las reacciones adversas se enumeran en la tabla número 8.

CONCLUSIONES

El presente estudio demuestra que la ECINV es una terapia adyuvante que representa una buena opción en pacientes con epilepsia refractaria no candidatos a cirugía de epilepsia por brindar una efectividad en más del 70% de los pacientes, es decir, se logró un control mayor o igual al 55% en la frecuencia de las crisis epilépticas, pudiendo de esta forma ofrecerle a estos pacientes, anteriormente desahuciados, una opción paliativa con excelentes resultados terapéuticos. El porcentaje de reducción de los episodios de crisis por mes que se han reportado en la literatura internacional va desde 6% hasta 75%, con un predominio de los sujetos calificados como no respondedores en la mayorìa de las series reportadas.32,33,34 En nuestro estudio pudimos corroborar que la Estimulación del Nervio Vago es efectiva tanto para las crisis de tipo parcial como para las de tipo generalizadas, sin embargo, los sujetos con crisis parciales obtuvieron un mayor beneficio en cuanto al control de las mismas. De igual modo, utilizamos la ECINV en pacientes con epilepsia de distintas etiologías, obteniendo un control adecuado en todas ellas, pero con los mejores resultados en las crisis de tipo postraumático.

Una de las características observadas en esta serie de pacientes, es que la Estimulación del Nervio Vago además de ofrecer beneficio clínico en cuanto al control de las crisis, ofrece una mejoría en la calidad de vida, aun cuando el control de las crisis no fuese el esperado en alguno de los pacientes. Esta mejoría no solo se demostró mediante la percepción subjetiva individual y del grupo familiar, sino que se pudo evidenciar con la escala QOLIE 31 para este tipo de pacientes. Los pacientes se vieron positivamente afectados en cuanto a su desempeño personal, a su integración social y mostraron una menor preocupación personal por su padecimiento. Este estudio presenta resultados concordantes con los reportados por McLachlan y cols.35 con respecto a los beneficios observados en los pacientes sometidos a esta terapia, además de encontrar beneficios en la capacidad cognitiva de estos sujetos concordantes con los reportados por Coleman y cols referentes a la mejoría en la memoria con la ENV.36

Las reacciones adversas presentadas en esta serie fueron característicamente de tipo transitorio, siendo toleradas por los pacientes al cabo de un par de días posterior al ajuste de los parámetros de estimulación. A pesar de estar descrito en la literatura médica 32,37, en esta muestra no se presentaron infecciones de las heridas quirúrgicas, afecciones al ritmo cardiaco ni hubo la necesidad de apagar o retirar el generador de impulsos por motivos inherentes a esta modalidad terapéutica, tales como afecciones del ritmo cardiaco, trastornos viscerales, etc. Por los resultados obtenidos en este trabajo, podemos concluir que la experiencia mexicana con la ECINV para el tratamiento paliativo de las epilepsias refractarias a tratamiento médico, y en pacientes no candidatos a cirugía de epilepsia, es una opción libre de efectos adversos letales, siendo una alternativa bien tolerada y que brinda a los pacientes, adecuadamente seleccionados, una oportunidad de mejorar significativamente el control de las crisis epilépticas, siendo de mayor importancia, que les permite lograr una mejoría en su calidad de vida, con un impacto que se refleja en el entorno familiar.

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